ICU中的谵妄和氟哌啶醇:以手指月

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  氟哌啶醇,合成于60年前的1958年2月,是一种卓越的神经安定剂。诞生以来用于数十万计精神分裂症及其他精神病患者,尤其用于治疗精神病引起的躁动,并被纳入世界卫生组织的基本药物清单。

  1974-1975年,Seeman通过制备鼠脑纹状体发现,氟哌啶醇可以选择性阻断D2多巴胺受体。中脑皮质边缘多巴胺通路过度活化在该类疾病的发生起重要作用,这为精神分裂症多巴胺假说奠定了基础。这一假说同时提供了生物学基础,以解释我们观察到的氟哌啶醇效果不仅体现在精神分裂症,也可用于谵妄。多巴胺过量可能引起患者产生活动过多型或者混合型谵妄的一些神经行为改变,如激动、烦躁不安、精神运动活跃、注意力分散、警觉易激惹和令人痛苦的精神症状。这解释了为什么多巴胺能药物如左旋多巴,可以激发引起谵妄,而多巴胺拮抗剂如氟哌啶醇和其他抗精神病药可以有效控制谵妄。多巴胺D2拮抗剂可以增强乙酰胆碱的释放,这可能是这些药物缓解谵妄症状的另一种机制。基于这种多重效果,一些专家认为氟哌啶醇和其他抗精神药物不仅可以有效治疗谵妄的行为(躁动),同时他们可能对谵妄的精神症状也有效,可以控制令人痛苦的精神症状如幻觉和妄想。

  在动物实验中,多巴胺受体激动剂会导致过度活跃的脑电活动减速,这与躁动型谵妄的特征相匹配。一些最近的研究表明,皮质中的多巴胺D2受体是典型(氟哌啶醇)和非典型抗精神药物的常见靶点,但是后者在基底神经节中与D2受体的结合显著低于氟哌啶醇,尤其是在纹状体中(Fig.1a)。这正好解释了抗精神病药效的机制(归因于中脑皮质边缘多巴胺通路的抗多巴胺能作用),同时表明了非典型抗精神病药物相较氟哌啶醇有更少的锥体外系副反应(归因于纹状体中抗多巴胺能作用)。人体志愿者研究表明,氟哌啶醇的急性给药会引起一种能够迅速逆转的运动能力损伤,这与大脑中介导运动的纹状体的灰质体积减少以及连接减少相关。

  目前谵妄的病理生理学尚未完全阐明,仍有多种重叠和相互作用的机制。神经炎症假说提示全身炎症反应导致促炎细胞因子和炎症介质的数量增加,渗透进入大脑或直接刺激小胶质细胞产生炎症介质引起神经元功能障碍以及随后的谵妄相关的神经行为及认知障碍。如果小胶质细胞已经被先前的事件或者并发的神经退行性改变激发,其过度活化会导致血脑屏障的破坏,促炎因子进一步导致脑内渗透和液体转移相关的脑水肿,从而改变突触传递和神经兴奋性,损伤微循环,促进氧化磷酸化的去偶联而致神经元能量产生减少,以及脑缺血发生。这项假说得到的最新的支持,一项根据ICU患者的研究表明S100B(BBB和/或星形胶质细胞损伤的标志物)和E选择素(内皮损伤的黏附分子和标记物)与危重疾病患者后的长期认知功能有关。胆碱能活性降低(因此减少了对小胶质细胞活性的抑制),去甲肾上腺素、谷氨酸和多巴胺的释放增加,以及其他神经递质的失衡,加剧神经炎症、神经递质失衡和缺血损伤等恶性循环,最终导致神经元死亡,严重的持续性谵妄以及长期的认知功能损伤(Fig.1b)。

  最早应用静脉注射氟哌啶醇治疗ICU中的谵妄可以追溯到1980年,即DSM-III定义谵妄后不久。从那以后,氟哌啶醇一直是用于控制ICU患者谵妄症状的常用药物。最近发表于Intensive Care Medicine的最大的前瞻性跨国队列研究的AID-ICU已证明了这一点。该研究涵盖13个国家的99个ICU,纳入了1260个患者,其中314个患者(25%)在进入ICU后平均3天发生了谵妄,其中有6.1%的活动增多型,5.7%活动减少型,以及13.1%的混合型。这些患者中145个(46.2%)接受了氟哌啶醇治疗。值得注意的是,苯二氮卓类药物在治疗谵妄的其他药物中为最常见(36%)。但苯二氮卓类药物,尤其是连续输注时,可能会增加谵妄发生风险,虽然镇静深度和使用的药物量可能比使用的镇静剂类型更具风险。综观整个人群,接受氟哌啶醇治疗的患者为166名(13.2%),他们中更多的是男性,年纪稍大,病情较重,在入院时常有转移性癌症和败血症,并在ICU入院前常已经接受氟哌啶醇和苯二氮卓类药物治疗。

  有趣的是,氟哌啶醇被使用于谵妄的时候不论其亚型如何,并且在相当大比例的患者中,以固定的剂量给药。这表明日常实践与推荐意见存在脱节。氟哌啶醇适用于过度活跃(躁动)谵妄,而非活动减少型谵妄。即便在活动减少型谵妄表现出来的幻觉和妄想仍可以列为使用适应症,但是在ICU患者中其评估非常困难。此外,氟哌啶醇应该被使用直到躁动被控制,且不再继续发生。在固定剂量下,氟哌啶醇(和任何其他抗神经病药物)用于预防目前尚无推荐。固定剂量的方案可能会增加氟哌啶醇的总剂量和副作用,比如锥体外系反应及心脏效应。以上氟哌啶醇的应用有待未来的随机对照临床实验中进一步阐明。

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